Tazemetostat (Tazverik®) en sarcoma epitelioide / Tazemetostat (Tazverik®) in epithelioid sarcoma

INTRODUCCIÓN: El sarcoma epitelioide es un subtipo de sarcoma de partes blandas infrecuente que suele afectar las extremidades. Representa menos del 1% de los pacientes con sarcomas de partes blandas. Si bien la tasa de incidencia en Argentina es desconocida, en los países de la Unión Europea se estima que es de 0,02 y en los Estados Unidos de 0,05 casos cada 100.000 personas. 2 Suele manifestarse inicialmente como un nódulo subcutáneo localizado en la zona distal de las extremidades superiores (dedos, mano y antebrazo), aunque también se puede localizar en la rodilla, región pretibial y muslos. En su crecimiento superficial puede ulcerar la epidermis, o infiltrar estructuras más profundas hasta adherirse a la fascia o al tendón, lo que origina una tumoración mal delimitada. Si bien puede presentar un curso indolente es considerada una neoplasia agresiva debido a su alto índice de recidiva local tras la exéresis y la presencia de metástasis ganglionares al momento inicial. En estadíos localizados la principal estrategia terapéutica es la resección quirúrgica radical con margen amplio y estudio de ganglio centinela. El uso de quimioterapia y radioterapia de manera neo/adyuvante también ha sido descripta. En estadíos avanzados no existe estándar de tratamiento utilizándose habitualmente esquemas de poliquimioterapia. Los esquemas más comúnmente usados son los regímenes basados en antraciclinas (antraciclinas solas o combinadas con ifosfamida u otros citotóxicos). Otras opciones son vincristina, dacarbazina, actinomicina D, gemcitabina, pazopanib, docetaxel, carboplatino o ciclofosfamida se usan combinados o como agentes únicos. En fases avanzadas de la enfermedad la mediana de sobrevida libre de progresión bajo un tratamiento de primera línea es cercana a los 4 a 6 meses y de sobrevida global cercana a los 12 meses. La pérdida de la función de la proteína INI1 codificado por el gen supresor de tumores SMARCB1 es la alteración genética más frecuente (90% de los casos). Su inactivación conduce a la desregulación de genes específicos asociados al crecimiento celular y transformación neoplásica. La función del INI1 se puede perder debido a múltiples mecanismos, sin embargo, hasta el 50% de los casos muestran ambos alelos del gen intactos lo que ha llevado al descubrimiento de que la pérdida de la función se produce a nivel epigenético. Estos eventos epigenéticos serian producidos por acción de la histona metiltransferasa llamada EZH2. En este documento se plantea evaluar la eficacia y seguridad del uso de tazemetostat en pacientes con sarcoma epitelioide avanzado. TECNOLOGÍA: Tazemetostat es un inhibidor de la metiltransferasa denominada EZH2 (su sigla del inglés, Enhancer of Zeste 2 Polycomb Repressive Complex 2 Subunit) que se desempeña como subunidad catalítica del complejo represivo Polycomb 2 (PRC2 por sus siglas en inglés Polycomb Repressive Complex 2). OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de tazemetostat en el tratamiento de pacientes con sarcoma epitelioide. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. EVIDENCIA CLÍNICA: Gounder y col. publicaron en el año 2020 los resultados de un ensayo clínico de fase II (tipo basket) no aleatorizado, abierto y multicéntrico cuyo objetivo fue evaluar el uso de tazemetostat en pacientes con sarcoma epitelioide avanzado con falta de expresión de los genes INI1/SMARCB1 (NCT02601950). Los pacientes enrolados debían tener el diagnóstico de sarcoma epitelioide (cohorte 5) localmente avanzado irresecable o metastásico confirmado histológicamente y documentado la pérdida de expresión del gen INI1 por análisis inmunohistoquímico o alteraciones bialélicas de gen SMARCB1. Los pacientes enrolados recibieron 800 mg de tazemetostat por vía oral dos veces al día de manera continua hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento. El objetivo principal del estudio fue la tasa de respuesta objetiva, mientras que la sobrevida global y libre de progresión se encontraban entre los secundarios. Un total de 62 pacientes (mediana de edad 34 años) fueron enrolados y recibieron tazemetostat. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de tazemetostat para el tratamiento de pacientes mayores de 16 años con diagnóstico de sarcoma epitelioide metastásico o localmente avanzado que no son elegibles para una resección completa se basa en un único ensayo clínico no aleatorizado. Este estudio mostró que aquellos pacientes con tumores con pérdida de expresión del gen INI1 que utilizaron tazemetostat reportaron una mediana de sobrevida global de 19 meses y libre de progresión de 5,5 meses siendo la tasa de respuesta objetiva del 15%. Los eventos adversos severos (grado 3 o mayor) reportados más comúnmente fueron anemia (13%), pérdida de peso (6%), derrame pleural (5%) y disminución del apetito (5%). La seguridad y eficacia frente a otras opciones disponibles no puede ser establecida debido a que no se encontraron estudios comparativos. Su comercialización en la indicación evaluada se encuentra autorizada, bajo la designación de medicamento huérfano, por la agencia regulatoria de los Estados Unidos. En referencias a las recomendaciones relevadas, no se hallaron guías en Argentina, una guía de los Estados Unidos lo mencionan como una opción terapéutica para el tratamiento del sarcoma epitelioide acorde a la autorización por parte de la agencia regulatoria, y la Sociedad Europea de profesionales no considera que tenga un beneficio sustancial en la indicación evaluada. Utilizando precios de referencia internacionales, el costo de adquisición por mes de tratamiento fue estimado en aproximadamente 3,7 millones de pesos argentinos.

Respuesta ultrarrápida de tecnología sanitaria: olaratumab / Ultra-fast response of health technology: olaratumab

OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad del olaratumab en el tratamiento de pacientes adultos con sarcoma de tejidos blandos en estadío avanzado, para su registro bajo condiciones especiales. INTRODUCCIÓN: Los sarcomas constituyen un grupo heterogéneo de tumores sólidos raros de origen de células mesenquimales, con características clínicas y patológicas distintas, y generalmente se dividen en 2 grandes categorías: sarcomas de tejidos blandos (incluyendo grasa, músculo, nervio y envoltura nerviosa, vasos sanguíneos y otros tejidos conectivos) y sarcomas de hueso . Los sarcomas de tejidos blandos (STB) son los sarcomas más frecuentes . Constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias que engloban a más de 70 subtipos histológicos diferentes, y derivan tanto de estructuras somáticas de soporte como viscerales . Algunos de ellos se consideran de forma conjunta, atendiendo a sus características clínicas, pronósticas o terapéuticas, mientras que otros se consideran como entidades individuales. Pueden afectar a músculos, grasa, nervios, vasos sanguíneos y otros tejidos conectivos en cualquier parte del cuerpo. Aunque aparecen con mayor frecuencia en las extremidades, también son comunes en las vísceras, el retroperitoneo, la pared torácica o abdominal y la región de cabeza-cuello3 . Los STBs se presentan en un 90% localizados, aunque entre un 30-40% tendrán recidiva metastática en los siguientes 5 años desde el tratamiento inicial. TECNOLOGÍA: Olaratumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 completamente humano, producido en células murinas (NS0) por tecnología de ADN recombinante , creado para reconocer y unirse a una proteína denominada receptor α del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα) que puede afectar el crecimiento de las células tumorales. Esta proteína suele estar presente en la superficie de las células, donde desempeña un papel en la regulación de la multiplicación celular. En algunos cánceres, como el STB, esta proteína se encuentra presente en concentraciones altas o es hiperactiva, lo que provoca que las células se conviertan en células cancerosas. Al unirse al PDGFRα en las células del sarcoma, se espera que olaratumab bloquee su actividad y retrase así el crecimiento del cáncer . La dosis recomendada de olaratumab es 15 mg/kg, administrados como una infusión IV durante 60 minutos, los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días, hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable. Durante los primeros ocho ciclos, el olaratumab se administra con doxorrubicina . En noviembre de 2016, la European Medicines Agency (EMA) le otorgó a Lartruvo® la designación de medicamento huérfano5 . El 19 de octubre de 2016, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó de manera acelerada el olaratumab, basándose en los resultados de estudios clínicos que demostraron prolongar la supervivencia. Sin embargo, la agencia aclara que se necesitan más estudios para determinar si este fármaco es efectivo en un número mayor de pacientes con STB. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en Medline, Clinical trials.gov, NICE (National Institute for Health and Care Excellence) y en agencias reguladoras de países de alta vigilancia. La estrategia de búsqueda fue: Olaratumab AND Soft Tissue Sarcoma. Límites: seres humanos, sin restricción de lenguaje. Se obtuvo un ensayo clínico fase Ib/II (JGDG) que constituye el estudio aportado para su registro y el estudio JGDJ, de fase III confirmatorio, que se encuentra en curso, del cual no se dispone de resultados. RESULTADOS: El estudio de Tap et al (2016) , fase Ib/II, aleatorizado y abierto, comparó olaratumab en combinación con doxorrubicina, frente a doxorrubicina sola, en pacientes con STB no resecable y no susceptibles de abordaje curativo con cirugía o radioterapia y no tratados previamente con antraciclinas. En la fase 1b del estudio, se incluyeron 15 pacientes que recibieron olaratumab (15 mg/kg) por VI (vía intravenosa) el día 1 y día 8, más doxorrubicina (75 mg/m2) el día 1 de cada ciclo de 21 días, durante 8 ciclos. Después de 8 ciclos de la combinación, en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, a los pacientes se les permitió recibir monoterapia con olaratumab hasta la progresión de la enfermedad. Tras la confirmación del perfil de seguridad en la fase Ib del estudio, 133 pacientes que no habían sido tratados con doxorrubicina previamente fueron aleatorizados 1:1 en la fase II del estudio. Un total de 64 pacientes fueron tratados en el grupo estudio olaratumumab-doxorrubicina y 65 en el grupo control, 30 de los cuales recibieron por lo menos una dosis de olaratumab como monoterapia, tras la suspensión de doxorrubicina como único fármaco. Se administró olaratumab en infusión IV 15 mg/kg, durante 60 minutos los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días, hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable frente a doxorrubicina. La dosis estándar fue de 75 mg/m2 en STB avanzados del adulto. Se administraron hasta 8 ciclos con soporte de dexrazoxano desde el ciclo 5 y en la rama de combinación, tras 8 ciclos, se seguía con la administración de olaratumab de mantenimiento. En este ensayo estaban representados más de 25 subtipos de diferentes sarcomas de tejidos blandos, siendo los más frecuentes leiomiosarcoma (38,4%), sarcoma pleomórfico no diferenciado (18,1%) y liposarcoma (17,3 %). Otros subtipos tuvieron escasa representación. Los pacientes habían recibido de 0-4 líneas de tratamiento previas para el estadio avanzado de la enfermedad, pero no habían recibido tratamiento previo con antraciclinas. El número de pacientes que recibió tratamiento sistémico tras el estudio fue similar en ambos grupos. Se utilizó análisis por intención de tratar (ITT). Además, se realizó una revisión ciega independiente de las evaluaciones radiológicas. El objetivo primario del estudio fue la Sobrevida Libre de Progresión (SLP). Los objetivos secundarios incluyeron la Supervivencia Global (SG) y la Tasa de Respuesta Objetiva (TRO). CONCLUSIÓN: En cuanto a la supervivencia libre de progresión (SLP), variable principal del estudio, la combinación de olaratumab y doxorubicina mostró resultados superiores, con una mejoría en la mediana de 2,5 meses con respecto a la doxorubicina en monoterapia. Los pacientes con sarcoma avanzado de tejido blando tratados con monoterapia de doxorrubicina tienen una sobrevida de 12 a 16 meses después de comenzar el tratamiento. Con respecto a la superviviencia global, la combinación olaratumab y doxorubicina también demostró superioridad, mejorando la mediana de la supervivencia en 11,8 meses frente a la doxorrubicina en monoterapia. Es inesperado que la magnitud del beneficio alcanzado en la superviviencia global no vaya acompañado de un impacto aún mayor en la supervivencia libre de progresión, lo cual puede generar alguna controversia sobre la eficacia del olaratumab. Se debe tener presente que diversos factores pueden jugar a favor de estas divergencias, como ser: el azar, el pequeño tamaño muestral y la inclusión de pacientes con enfermedades heterogéneas y carentes de biomarcadores de selección molecular.(AU)

Eficacia y seguridad del uso de trabectedinaa en el tratamiento de sarcoma de tejido blando / Efficacy and safety of the use of trabectedin in the treatment of soft tissue sarcoma

INTRODUCCIÓN: Según cifras del quinquenio 2002-2006, (Cancer, 2001-2006) en Uruguay, en hombres existen 263 casos en todo el país, correspondiendo a una tasa ajustada de 2.81 / 100000 y una tasa cruda de 3.36/ 100000. Con respecto a las mujeres el número es 235, siendo la tasa de incidencia ajustada de 2.08/ 100000 y la cruda 2.81/ 100000. Los sarcomas de tejido blando (STB) son tumores raros que representan sólo el 1% de todos los cánceres en adultos. (Patrick Schöffski, 2007), sin embargo, constituyen una carga de enfermedad significativa debido a que aproximadamente el 59% de los pacientes desarrolla metástasis a distancia y por lo tanto no pueden curarse. La mayoría de los pacientes con metástasis fallece por la enfermedad y la mediana de sobrevida desde el diagnóstico de las metástasis es de sólo 8-12 meses. La quimioterapia sistémica es la principal modalidad de tratamiento para la enfermedad metastásica cuando no es posible la resección completa de todas las metástasis. OBJETIVOS: Determinar la eficacia y seguridad de Trabectedinaa en sarcoma de tejido blando, luego que ha fallado el tratamiento con Antraciclinas e Isofosfamida o que no puedan recibir estos agentes, en vistas a su posible incorporación al FTM. MÉTODO: Se realizó una búsqueda bibliográfica de revisiones sistemáticas y Ensayos Clínicos Aleatorizados en bases electrónicas Cochrane, Pubmed y Lilacs, que compararan ramas de tratamiento con Trabectedinaa vs Placebo u otros fármacos que no sean antraciclinas ni Isofosfamida. RESULTADOS: Sobrevida global y sobrevida libre de progresión se tomaron como resultados para determinar la eficacia y seguridad de Trabectedinaa en sarcoma de tejido blando. DISCUSIÓN: De acuerdo al objetivo planteado (pacientes en que ha fallado el tratamiento con Antraciclinas e Isofosfamida o que no puedan recibir estos agentes), se buscaron estudios que comparen Trabectedinaa vs Placebo. Se encontró únicamente un ensayo fase II, abierto, aleatorizado, multicéntrico, en cual se comparan dos dosis de Trabectedinaa, no encontrándose estudios con la comparación Trabectedinaa vs Placebo. RECOMENDACIONES: No se ha encontrado evidencia suficiente para recomendar Trabectedinaa como fármaco de segunda línea en sarcoma de tejido blando.(AU)

Eficacia y seguridad del uso del trabectedina en el tratamiento de sarcoma de tejido blando / Efficacy and safety of the use of trabectedin in the treatment of soft tissue sarcoma

INTRODUCCIÓN: Según cifras del quinquenio 2002-2006, (cáncer, 2002-2006) en Uruguay, el número de casos de Cáncer de Ovario es de 1023, siendo la tasa de incidencia ajustada de 8.29 por 100.000 individuos y la cruda 12.21 por 100.000 individuos y la tasa de mortalidad de 4.96 por 100.000 individuos. El cáncer de ovárico es el quinto cáncer más común entre las mujeres, la mayoría de las muertes por este tipo de cáncer se presenta en mujeres de 55 años en adelante. El cáncer de ovario raras veces se diagnostica en sus estados iniciales y por lo general se encuentra en etapa avanzada al momento de hacerse el diagnóstico. La cirugía se utiliza para tratar todas las fases o estadios del cáncer ovárico. La quimioterapia se utiliza después de la cirugía para tratar cualquier enfermedad remanente y también se puede emplear si el cáncer reaparece. OBJETIVOS: Determinar la eficacia y seguridad de Trabectedin en cáncer de ovario recidivante sensible al platino, en combinación con Doxorrubicina liposomal pegilada (PLD), para considerar su inclusión en el Formulario Terapéutico Nacional. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica de revisiones sistemáticas y Ensayos Clínicos Aleatorizados en bases electrónicas Cochrane, Pubmed y Lilacs, que compararan ramas de tratamiento con y sin Trabectedin en la recaída del cáncer de ovario. También se revisaron estudios de evaluación realizados por agencias de evaluación de tecnologías internacionales. Todas las publicaciones fueron estudiadas y su calidad evaluada. RESULTADOS: El resultado principal fue la progresión libre de enfermedad (PFS), los secundarios incluyeron la tasa de respuesta general (ORR), sobrevida global (OS) y calidad de vida (QOL). Se encontró un único ensayo clínico de fase III (ET743-OVA-301), multicéntrico, aleatorizado y abierto, que incluyó mujeres con cáncer de ovario recurrente, en el cual compara Trabectedina / PLD vs PLD. Este ensayo indica que el tratamiento combinado con Trabectedina aumenta significativamente la supervivencia libre de progresión en 1,7 meses comparado con DLP en monoterapia. La tasa de respuesta general con Trabectedina / PLD vs PLD fue significativamente mayor para pacientes sensibles al platino. No se observaron mejoras estadísticamente significativas en la sobrevida global general. Por otro lado en lo que respecta a la calidad de vida, ocurrió una mayor tasa de acontecimientos adversos graves hematológicos y cardíacos que en el tratamiento con DLP como monoterapia. DISCUSIÓN: Según las recomendaciones de la Cátedra de Oncología Médica, (OncologíaMédica, 2009) las opciones terapéuticas del cáncer de ovario recurrente son varias, no hay un tratamiento estándar. El fármaco evaluado si bien mejora algunos parámetros (FSP y respuesta) no aumenta la sobrevida global e incrementa la frecuencia de efectos adversos. CONCLUSIÓN: En esta revisión, no se ha encontrado suficiente evidencia científica que permita recomendar la inclusión del Trabecetedin al Formulario Terapéutico de Medicamentos. Se deberá estar atento a nuevas investigaciones en marcha y por publicarse que puedan arrojar mayor evidencia en relación a esta terapéutica.(AU)

INTRODUCTION: According to cancer figures for the period 2002 to 2006, the total number of cases of ovarian cancer in Uruguay reached 1023, with an adjusted incidence rate of 8.29 per 100.000 (unadjusted 12.21 per 100.000) and a mortality rate of 4.96 per 100.000 individuals. Ovarian cancer is the fifth most common cancer among women, mostly in 55 years old women and over. It is rarely diagnosed in its initial stage and, generally it is fairly advanced at the time of diagnosis. Surgery is used in all stages of treatment of ovarian cancer. Chemotherapy is used after surgery to treat any remaining disease, and also in case of cancer relapse. OBJECTIVE. The purpose of the present report is to assess the efficacy and safety of Trabectedin for the treatment of platimun-sensitive relapsed ovarian cancer, in combination with pegylated doxorubicin (PLD), to consider its inclusion in the Uruguayan National Formulary. METHODOLOGY: A comprehensive literature review was performed, accessing Cochrane Collaboration Reviews, Pumed and Lilacs, and information from Health Technology Assessment agencies, searching for systematic reviews and randomized clinical trials, comparing treatment with and without Trabectedin in relapsed ovarian cancer. All publications were studied and its quality assessed. RESULTS: The main outcome assessed was progression-free survival (PFS). Secondary outcomes included Overall Response rate (ORR), overall survival (OS) and quality of life (QoL). There was only one phase III multicenter, open label, randomized clinical trial (ET743-OVA-301) including women with ovarian cancer relapse, comparing Trabectedin/PLD versus PLD. This study showed that the combined treatment with Trabectedin/PLD significantly increase progression-free survival (difference 1.7 months) compared to PLD alone. In addition, overall response rate to Trabectedin/PLD versus PLD was significantly higher in platinum-sensitive patients. There were no statistically significant changes in overall survival. Regarding quality of life, there was a higher rate of serious hematological and cardiac side effects in with Trabectedin/PLD treatment group compared to PLD monotherapy. DISCUSSION: According to recommendations from the Department of Medical Oncology in 2009 (Medical School, University of the Republic, Uruguay), there are several therapeutic options for relapsed ovarian cancer but there is no standard treatment. Although the pharmaceutical drug under study improves some parameters (FSP and response rate) it does not increase overall survival and it increases the frequency of side effects. CONCLUSIONS: In the present assessment, there is not enough evidence to recommend the inclusion of Trabectedin in the Uruguayan National Formulary. New undergoing research may add more information on this therapeutic option, once it is finished.(AU)